两个病例分别为转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）和局部进展期前列腺癌（LAPC）患者，在接受阿帕他胺+雄激素剥夺疗治疗（ADT）后，实现患者前列腺特异性抗原（PSA）深度速降并长期维持于极低水平。MRI随访提示联合治疗缩瘤效果显著，联合治疗策略展现出前列腺癌“全程”治疗获益。
▎基本情况
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男性患者，69岁；
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2021年6月9日，患者因“进行性排尿困难”入院就诊；
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外院MRI提示：前列腺占位性病变，恶性肿瘤可能性大。肿瘤累及精囊腺，伴双侧髂血管旁淋巴结转移可能；
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入院体格检查：肛门指诊触及前列腺III度增大，质硬，突向直肠；
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入院实验室检查：PSA：59.92ng/ml；
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肛门指诊：前列腺III度增大，质硬，突向直肠；
▎病史介绍
2021年07月14日，患者行会阴前列腺穿刺活检术。病理诊断：前列腺癌（Gleason评分：4+4=8分）。
2021年07月19日，患者完善FDG PET-CT检查提示：1，前列腺癌累及精囊腺可能大，伴双侧髂血管旁淋巴结转移可能大。2，甲状腺右叶结节伴FDG代谢增高，考虑肿瘤性病变可能，建议B超密切随访或病理明确。
图1 2021年07月19日患者FDG PET-CT影像报告
▎疾病诊断
激素敏感性前列腺癌伴甲状腺转移可能，临床分期：T3bN1M1b。
▎治疗方案
2021年8月24日，患者开始行阿帕他胺（240mg qd）联合ADT治疗。
治疗1个月后，患者PSA由治疗前59.92ng/ml下降至PSA<0.01ng/ml ，降幅大于99%，实现PSA快速、深度应答。
2021年9月22日、10月18日复查随访，患者PSA均小于0.01ng/ml并稳定维持，睾酮分别为0.42nmol/L，0.74nmol/L，稳定维持较低水平。
2021年10月25日，患者完善PET-CT复查提示：前列腺癌新辅助治疗后，伴双侧髂血管旁淋巴结转移，左侧坐骨转移可能。与前次FDG PET-CT检查相比，病灶体积缩小、FDG代谢显著减低。
图2 2021年10月25日患者PET-CT影像报告
鉴于患者肿瘤病灶显著缩小，PSA控制情况良好。患者于2021年11月10日行机器人辅助下腹腔镜前列腺癌根治术。
▎术后病理检查提示：
1，前列腺内见少量散在异型肿瘤细胞（距前列腺被膜甚近），间质纤维组织增生，炎症细胞浸润，符合治疗后改变。
2，膀胱颈部切缘、尿道切缘、左、右精囊腺及输精管均阴性。
3，淋巴结转移情况：左髂血管闭孔旁淋巴结”（0/8）、右髂血管闭孔旁淋巴结（0/8），均阴性。实现病理完全缓解。
免疫组化：PD-1间质淋巴细胞（20%）、PD-L1（-）（间质阳性率1%）、Ki67（-）、34BE12（-）、AMACR（-）、AR（-）、NKX3.1（-）、P63（-）。
不良反应管理：患者治疗过程中，药物耐受性良好，无不良事件发生。
▎基本情况
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男性患者，71岁；
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患者因“尿频尿急3年，排尿不畅半年”入院就诊；
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入院体格检查：肛门指诊触及前列腺III°质硬，与直肠黏连，难以推动；
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实验室检查：PSA：95.3ng/ml；
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既往史：无特殊；
▎病史介绍
2020年12月10日患者于我院前列腺MRI检查提示：前列腺病灶（PI-RADs 5）突破包膜，侵犯邻近神经血管束、精囊腺、直肠前壁。
图3 患者MRI影像报告
2020年12月23日患者行会阴前列腺穿刺活检术，病理诊断：前列腺癌（Gleason评分：4+5=9分）
2021年01月11日完善FDG PET-CT检查提示：前列腺内FDG代谢不均匀异常增高，符合前列腺癌表现，伴精囊腺及直肠前壁侵犯可能，盆腔少量积液。PSMA PET-CT检查提示: 前列腺内FDG代谢及PSMA摄取不均匀异常增高，符合前列腺癌表现，伴精囊腺及直肠前壁侵犯可能；双侧髂外血管旁及腹股沟区多发淋巴结，FDG代谢及PSMA摄取轻度增高，建议随访。
图4 PET-CT影像报告
▎疾病诊断
局部进展性前列腺癌，临床分期：T4NxM0。
▎治疗方案及疗效评估
初始治疗：亮丙瑞林+比卡鲁胺；
患者于2021年1月15日开始使用亮丙瑞林联合比卡鲁胺治疗，2021年3月4日复查PSA由95.3ng/ml下降至 3.26ng/ml；2021年4月19日，PSA降至0.78ng/ml；
2021年4月28日复查前列腺MRI增强提示：前列腺癌治疗后改变，前列腺信号混杂、强化不均，与邻近神经血管束、精囊腺及直肠前壁分界不清，较前片弥散受限范围有所缩小、强化程度降低；
考虑传统内分泌治疗后肿瘤缩小，予以外周血样基因检测，结果如下：
亮丙瑞林联合比卡鲁胺治疗后，肿瘤虽然有缩小，但是不明显，调整治疗方案
▎更换治疗：阿帕他胺联合亮丙瑞林治疗
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2021年6月3日，予以阿帕他胺（240mg qd）联合亮丙瑞林新辅助治疗；
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2021年6月30日复查PSA为 0.05ng/ml ；
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2021年9月27日复查 PSA为 0.04ng/ml，PSA稳定维持较低水平；
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2021年10月10日复查前列腺MRI增强提示：前列腺癌治疗后改变，前列腺信号混杂，与邻近神经血管束、精囊腺及直肠前壁分界不清，较前片2020年12月10日弥散及强化程度均降低；
图5 2021年10月10日影像报告
不良反应管理：患者在阿帕他胺治疗过程中，出现中度皮疹，停药3周后，继续予以阿帕他胺减半剂量（120mg qd）使用，皮疹明显减轻，继续使用三月余，后无不良事件发生。
病例分析
上述病例中的第一位mHSPC患者，因出现“进行性排尿困难”入院就诊。入院PSA：59.92ng/ml。MRI检查提示：前列腺肿物累及精囊腺可能，伴双侧髂血管旁淋巴结转移可能。完善前列腺穿刺及PET-CT检查后确诊为：寡转移前列腺癌，肿瘤分期：T3bN1M1b。对于初诊存在寡转移的mHSPC患者，根据《2021版NCCN前列腺癌诊疗指南》推荐，不论是否为高瘤负荷，阿帕他胺+ADT联合治疗已经成为首选。
2021年7月患者开始使用ADT+阿帕他胺240mg qd治疗。进行治疗1个月后，患者PSA由治疗前的59.92ng/ml下降至<0.01ng/ml ，降幅大于99%，实现PSA快速、深度应答。在治疗4周期后，患者的PSA持续稳定在<0.01ng/ml，MRI复查亦提示瘤体明显缩小。鉴于患者一般状况较好且在使用药物治疗后PSA控制情况满意，于2021年11月10日安排患者行机器人辅助下腹腔镜前列腺癌根治术，术后患者实现病理完全缓解。可见ADT+阿帕他胺联合治疗方案，为患者成功实现手术治疗奠定了坚实的基础。
而第二个病例是一名LAPC患者，因“尿频尿急3年，排尿不畅半年”入院接受治疗。入院时患者PSA达到95.3ng/ml，MRI检查提示：前列腺病灶突破包膜，侵犯邻近神经血管束、精囊腺、直肠前壁。穿刺病理及PSMA PET-CT检查后确诊为：局部进展期前列腺癌，肿瘤分期：T4NxM0，前列腺腺癌Gleason评分：4+5＝9。《2021年NCCN前列腺癌诊疗指南》推荐LAPC患者进行以局部根治性治疗为基础的综合治疗：包括前列腺癌根治术、ADT、放疗、新型内分泌治疗（NHT）等综合手段，故医疗团队初期为患者选择了亮丙瑞林+比卡鲁胺联合治疗。
治疗3个月后，复查PSA为0.78ng/ml。随即调整方案，予以阿帕他胺（240mg qd）联合亮丙瑞林新辅助治疗，随后患者PSA水平进行性下降，2021年9月27日复查PSA 0.04ng/ml，并稳定维持于极低水平。2021年10月10日复查MRI提示弥散受限范围有所缩小、强化程度降低。阿帕他胺实现了PSA的稳定控制，并带来了显著缩瘤效果，未来有望为更多LAPC患者赢得根治性手术机会。
上述两个病例处在前列腺癌的不同阶段，在药物治疗选择上，均选择了以阿帕他胺为基础的诊疗方案，向我们展现了阿帕他胺对于PSA的深度速降，并长期维持极于低水平的良好疗效。同时MRI复查结果提示缩瘤效果显著。作为新辅助治疗选择，将有效降低肿瘤手术切除难度及切缘阳性率，也期待阿帕他联合治疗方案为更多患者带来生存获益。
潘家骅
副主任医师 医学博士
上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科副主任
中国医师协会泌尿外科分会青年委员会副主任委员
中国自动化学会医学机器人专业委员会委员
中华医学会泌尿外科学分会青年委员
中华医学会泌尿外科学分会机器人学组委员
中国抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专委会（CACA-GU）青年委员
海峡两岸医药卫生交流学会泌尿外科专业委员会青年委员
上海市医学会泌尿外科学分会前列腺疾病学组秘书
上海市医学会男科学分会前列腺疾病学组委员
美国梅奥医学中心（Mayo Medical Center）泌尿外科访问学者
法国斯特拉斯堡大学附属Hôpital Civil泌尿外科外籍医师
Rising Star全国中青年泌尿外科医师临床科研技能大赛一等奖
专家点评一
根据CLOBOCAN研究[1]数据，2018年全球有将近130万前列腺癌新发病例和35.9万例相关死亡病例，前列腺癌已经成为男性第二大常见恶性肿瘤和第五大癌症死亡原因。与欧美国家相比，虽然我国前列腺癌发病率较低，但我国前列腺癌死亡患者占比却远远高于西方国家。这与我国前列腺癌患者早诊率偏低和规范化诊疗实施情况均有关系。
目前，我国确诊的前列腺癌患者分期偏晚，因而相较于欧美国家的早期患者预后较差、死亡率偏高。多数前列腺癌患者在获诊阶段已经出现了远处转移。基于前列腺癌疾病发生发展的特性，mHSPC阶段无疑是前列腺癌患者最为宝贵的治疗阶段。mHSPC患者一旦进入mCRPC阶段，总生存期（OS）会大大缩短，死亡率也将显著增高，因此在mHSPC阶段采用更为积极有效的治疗手段，延缓患者进入mCRPC阶段的时间将很大程度改善患者的OS。
而在mHSPC患者的药物治疗策略选择方面，TITAN研究结果的公布可谓是前列腺癌药物治疗路上的一盏明灯。于2021年ASCO-GU公布的TITAN研究[2]最终分析结果表明，阿帕他胺+ADT联合治疗能够为mHSPC患者带来极为显著的生存获益。与单纯ADT治疗相比，联合治疗可显著降低48%的死亡风险，患者4年生存率从38%显著提升至65.2%。使得这一联合治疗方案，成为mHSPC患者获得良好生存获益的基石。同时，早在2006年公布的SWOG 9346研究中，患者内分泌治疗7个月后的PSA水平与患者的中位OS就呈现出显著相关。研究中，PSA<0.2ng/ml患者的中位OS可长达75个月。而0.2＜PSA＜4.0ng/ml，中位OS为44个月。PSA＞4.0ng/ml的患者，中位OS仅为13个月。不难看出，PSA的快速、深度下降并维持在极低水平，对于患者的预后意义重大。
上述第一位真实世界治疗的mHSPC患者就充分展现出阿帕他胺+ADT联合方案的优异疗效。迅速降低患者PSA水平且稳定控制，无疑为患者术后能够实现病理完全缓解奠定了基础，也将为患者带来显著的生存获益。
薛蔚 教授
上海交通大学医学院附属仁济医院 副院长，泌尿科主任
主任医师、教授、博导
上海市领军人才、上海市优秀学术带头人、上海市医学领军人才
上海工匠、上海医务工匠
中华医学会泌尿外科分会 常务委员
上海市医学会泌尿外科分会 主任委员
上海市泌尿外科临床质控中心 主任
中华医学会泌尿外科分会微创学组 副组长
中国医疗保健国际交流促进会泌尿生殖分会 副主任委员
中国初级卫生保健基金会泌尿外科专业委员会 副主任委员
上海市抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会 副主任委员
美国MD Anderson癌症中心 访问副教授
《中华泌尿外科杂志》 、《上海医学》编委
专家点评二
目前关于局部进展期前列腺癌的定义标准不一，2019年版《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南》将 cT3-4 期或 cN+期前列腺癌称为局部进展期前列腺癌[3]。而根据D′Amico危险度分层，局部进展性前列腺癌均是高危前列腺癌。对于上述类型患者的治疗，《2021年NCCN前列腺癌诊疗指南》推荐以局部根治性治疗为基础的综合治疗。近年来，随着新型药物的不断涌现和临床研究的开展，NHT药物作为新辅助治疗选择，力求为患者赢得安全有效手术机会的探索也逐渐成为研究的热点。
在2020年在ASCO-GU上公布的NEAR研究[4]，旨在探索中危及高危前列腺癌患者，使用阿帕他胺新辅助治疗后行机器人辅助下前列腺癌根治术的有效性与安全性。研究结果显示，在采用阿帕他胺新辅助治疗的患者中，手术切缘阳性率较对照组显著降低，仅为12.0%。同时，在患者结局报告中，使用阿帕他胺新辅助治疗患者的QLQ-C30生活质量评分稳定。阿帕他胺新辅助治疗在保障患者生活质量的基础上，使患者获得了更为安全、有效的手术机会。
回顾本文第二例患者的诊疗经过，不难看出阿帕他胺+ADT新辅助治疗为患者带来的显著获益。上述LAPC患者前期使用比卡鲁胺联合亮丙瑞林治疗，用药后三月PSA下降至 0.78 ng/ml，虽降幅明显但仍存在下降空间。在患者更换方案：阿帕他胺联合亮丙瑞林新辅助方案一月后，PSA进一步下降至0.05ng/ml ，该患者PSA的进行性下降再次证实阿帕他胺对于PSA的控制速率。结合在上述研究中阿帕他胺联合方案新辅助治疗术后，患者切缘阳性率显著降低，患者术后的复发情况亦将得到显著改善。期待未来阿帕他胺新辅助治疗策略更多的临床研究成果，为潜在可手术的前列腺癌患者带来更多福音。
王增军 教授
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）
主任医师、教授、博士生导师
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）泌尿外科科主任
江苏省人类精子库主任
中华医学会泌尿外科学分会机器人学组委员
中华医学会泌尿外科学分会转化医学学组委员
中华医学会生殖医学分会人类精子库管理学组委员
中华医学会泌尿外科学分会委员
江苏省医学会泌尿外科学分会候任主委
江苏省医学会泌尿外科学分会肿瘤学组组长
江苏省性学会常务理事
参考文献：
[1].Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2018, 68(6): 394-424
[2].2021 EAU Congress. Abstract P0845
[3].黄健 . 中国泌尿外科前列腺癌诊断治疗指南更新要点解读（2019 版）［J］. 中华泌尿外科杂志，2019，40 （10）：721-725
[4].XY Yang, JC Allen, EJ Aslim, et al. Patient-Reported outcomes of a phase II Neoadjuvant Apalutamide (ARN-509) and Radical Prostatectomy in Treatment of Intermediate to High Risk Prostate Cancer (NEAR) trial. EAU2020, abstract 1110
